AI驅動的藥物研發又一新成果
晶泰科技 AI 藥物研發平臺助力智擎生技制藥（PharmaEngine, Inc.）研發的 PE-0260，是一種口服、可穿透血腦屏障、高選擇性的 PRMT5（蛋白質精氨酸甲基轉移酶 5）抑制劑，能夠通過 MTA 協同結合模式與 PRMT5 結合，形成穩定的三元復合物。該機制實現了對 PRMT5 的選擇性抑制，特異性殺傷 MTAP 缺失型腫瘤細胞，而對于正常 MTAP 野生型細胞沒有影響。相較于第一代非選擇性 PRMT5 抑制劑，這種靶向結合策略顯著提升了治療窗口。目前，智擎生技已完成PE-0260 IND 申報準備工作，計劃于 2025 年下半年進入臨床開發階段。
近期，智擎生技于2025 AACR 年會首度披露其項目核心臨床前研發數據，本文將深入解析該研究的研發流程及取得的優異成果。
項目背景：針對MTAP缺失型腫瘤的未滿足臨床需求
PRMT5 已被確認為甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因純合缺失癌癥的合成致死靶點。MTAP 在甲硫氨酸補救途徑中起核心作用，其缺失會導致甲基硫腺苷（MTA）的積累，而 MTA 可部分抑制 PRMT5 活性。在 MTAP 缺陷型腫瘤細胞中，PRMT5 的表達和活性成為細胞增殖的必要條件，這使得 PRMT5 成為治療此類癌癥極具吸引力的合成致死靶點[1-3]。
MTAP 純合缺失在人類癌癥中的發生率為10%~15%，其中非小細胞肺癌（NSCLC）、間皮瘤、胰腺癌、GBM、頭頸癌、食管癌和膀胱癌等瘤種的缺失頻率尤為顯著，現有療法效果有限。傳統 PRMT5 抑制劑缺乏選擇性，亟需開發高效低毒的新藥。
A. MTAP 缺失細胞中積累的 MTA 會 降低 PRMT5 活性，并減少 PRMT5 底物的 SDMA 修飾。
B. 人類癌癥中 MTAP 缺失的頻率（數據來自 TCGA 泛癌癥圖譜，*Cortes-Ciriano 等，Cancer Discov. 2023）。
C. PE-0260 通過 MTA 協同結合機制作用于 PRMT5，可在 MTAP 缺失的癌細胞中實現更強的抑制選擇性。
PE-0260的發現
AI賦能探索廣闊化學空間，發現四個結構新穎先導化合物——AI+計算+專家經驗驅動的藥物發現
當前該靶點競爭異常激烈，確保分子設計的新穎性成為了關鍵所在。本項目中，晶泰科技在分子設計領域展現出了卓越的實力。依托晶泰科技自主研發的人工智能藥物研發平臺?ID4InnoTM，通過整合三大核心技術模塊以及智擎生技和晶泰科技在藥物開發以及項目管理上的豐富經驗實現創新突破：
??XMolGen?AI分子生成平臺：?突破傳統藥物化學的經驗局限，高效探索更廣闊的化學空間。
??XFEP高精度自由能微擾計算平臺：能夠對靶點結合活性與選擇性實現精準預測。
??集成物理模型與AI模型的成藥性預測平臺：?對候選分子的ADMET性質進行綜合預測與優化。
具體而言，在優化XFEP計算模型的過程中，項目初期沒有相關分子的共晶結構披露，晶泰科技通過計算平臺進行建模，并利用Xpose進行構象優化，成功構建了可用的復合物基礎模型。值得注意的是，初始FEP計算結果顯示預測值與實驗數據的相關性系數R2僅為0.44，通過實施結構化數據增強策略及多目標優化算法，并結合晶泰計算專家的經驗，對關鍵參數（如溶劑、關鍵氨基酸構象、力場及小分子電性等）進行系統優化，最終實現模型預測精度顯著提升，R2提升至0.71，從而有效確保了后續合成分子庫的活性篩選基準。
在分子設計方面，晶泰科技借助自研的XMolGen?AI分子生成平臺，高效探索廣闊的化學空間，成功生成了百萬級別的新分子庫。隨后，通過分子對接打分以及類藥性質過濾篩選，精心挑選出?5000多個化合物。緊接著，利用晶泰的物理計算模型和強大的XFF算力平臺對這些化合物進行計算評估。同時結合雙方研發團隊專家的豐富經驗，進一步推薦約?300?個候選分子。借助晶泰科技的自動化合成平臺，迅速完成這些候選分子的合成工作。最終成功發現了超過10類具有新穎骨架的化合物系列。其中，有四個先導化合物（Lead）系列表現尤為突出，其代表分子不僅結構新穎，與已公開的臨床化合物在結構上存在顯著差異（如圖2C所示），還具備高活性和高選擇性的特點。
A.?智擎生技先導分子與 PRMT5-MTA 復合物冷凍電鏡結構。
B. 四個不同骨架化合物系列中，通過自由能微擾法（FEP）計算的先導化合物 ddG 值與實驗 ddG 值（通過抗增殖細胞實驗 IC50 值轉換）對比。
C. PEI 先導化合物與已公開結構的臨床階段 PRMT5-MTA 抑制劑（文獻4-6）的結構相似性分析。
?PE-0260具有優異的活性、選擇性、ADME及PK性質
結構決定性質，四個不同 Lead 骨架系列的代表分子在活性、代謝穩定性及藥代動力學特性方面均展現出顯著優勢。其中 PE-0260 綜合特性最為突出，具體表現為：
1. 顯著的體外活性：對 HCT116 MTAP del 細胞株的增殖抑制 IC50 < 10 nM；
2. 高度選擇性：對 HCT116 MTAP WT 細胞的選擇性指數 >100 倍；
3. 優異的代謝穩定性：人肝細胞的代謝清除率 CLhep < 5 mL/min/kg；
4. 良好的安全性特征：未觀察到 CYP 酶抑制效應（IC50 均>10 μM），有效降低藥物相互作用風險；
5. 理想的藥代動力學特性：小鼠體內半衰期 T1/2 > 4h，支持每日一次給藥方案；
6. 良好的血腦屏障穿透能力：腦與血漿藥物濃度比值（Kp）為 0.40，適合用于 MTAP 缺失型腦部腫瘤治療。
對比其他處于臨床階段的藥物（MRTX1719、AMG193、TNG462），PE-0260 不僅結構新穎，而且在綜合性質上展現出同類最優的效果，具備進一步的開發潛力。
PEI 先導化合物與臨床階段其他 MTA 協同型 PRMT5 抑制劑的體外 ADME 性質及小鼠 PK 性質對比。
PE-0260卓越的臨床前數據
優異的體外活性及選擇性
在 HCT116 MTAP 缺失型與野生型細胞系中進行的細胞增殖選擇性測試結果表明，PE-0260 相比于其他處于臨床階段的 MTA 協同 PRMT5 抑制劑，展現出更高的選擇性（> 200倍，圖 3A）。PE-260 的 HCT116 MTAP 野生型 IC50 與缺失型 IC80 比值最大，表明其在體內具有更寬的治療窗口（圖 3B）。
A. 在 HCT116 MTAP 缺失型與野生型細胞系中進行的 10 天 CTG 細胞活力結果對比。
B. PE-0260 及三個臨床階段化合物在 HCT116 MTAP 野生型細胞系中的 IC50 與缺失型細胞系中的 IC80 比值對比。
在初步的 MTAP 缺失的泛腫瘤的細胞增殖活性篩選測試中，PE-0260 較 AMG193表現出更強的抑制活性（圖 4A）。在更大規模的腫瘤細胞系篩選中，對于多種 MTAP 缺失的腫瘤細胞系表現出強大的腫瘤抑制活性，而對于 MTAP 野生型腫瘤細胞系保持良好選擇性（圖 4B）。
A. 在 MTAP 缺失的腫瘤細胞系中進行 5 天細胞增殖活性測試，PE-0260 與 AMG193 頭對頭數據對比。
B. PE-0260 對于多種腫瘤類型細胞系 10 天的細胞增殖抑制活性，實心圓點代表 MTAP 缺失型細胞系，空心圓點代表 MTAP 野生型細胞系。
強效的體內抗腫瘤效果
PE-0260 優異的體外活性及 PK 性質可以轉化為優異的體內藥效。在 MTAP 缺失的 LU99 CDX 小鼠體內藥效模型中，PE-0260 可以劑量依賴地抑制腫瘤生長。PE-0260 在低至 10 mg/kg，即可顯著抑制腫瘤生長，優于 MRTX1719。在 25 mg/kg，每日一次給藥 21 天，可以實現腫瘤消退，且停止給藥后 14 天，腫瘤體積仍持續縮小（圖 5A）。其他 3 個 Lead 系列的代表分子在 LU99 體內藥效模型中，也表現出優異的抗腫瘤活性（圖 5B）。
A. PE-0260 和 MRTX1719 在 LU99 CDX 小鼠模型中的抗腫瘤活性。
B. 其他 PEI 先導化合物在 LU99 CDX 小鼠模型中的抗腫瘤活性。腫瘤消退定義為腫瘤體積較初始值減少超過30%。
在 MTAP 缺失的 Mia Paca-2 CDX 模型中，50 mg/kg 的 AMG193 僅能部分抑制腫瘤的生長。與相同劑量的 AMG 193 相比，PE-0260 表現出劑量依賴性抗腫瘤活性及更顯著的腫瘤生長抑制作用（圖 6A）。從瘤內的 PD biomarker SDMA 水平來看，PE-0260 給藥組呈現劑量依賴性的 SDMA 水平降低，且實驗數據 variation 更小（圖 6B）。
A. PE-0260 和 AMG193 在 Mia Paca-2 CDX 模型中的抗腫瘤活性。
B. 對末次給藥后 4 小時采集的腫瘤樣本通過 Western blot 進行 SDMA 含量檢測結果。
潛在的差異化優勢：優異的腦通透性及聯用潛力
?PE-0260具有優異的腦滲透性，在LN-18原位小鼠模型中完全抑制腫瘤生長
在 GBM 中，MTAP 缺失的比例高達 40%，并且這部分腫瘤病人沒有很好的治療效果，MRTX1719 及 TNG462 腦通透性均比較差，難以用于腦部腫瘤的治療。PE-0260 具有優異的腦通透性，在 LN-18 小鼠原位模型中，PE-0260 表現出劑量依賴性抗腫瘤活性，并有效抑制了腫瘤生長。在 25 mg/kg，每日一次（QD）劑量組中，末次給藥后腫瘤信號維持最低水平長達 7 天（圖 7A）。生物發光強度（BLI）成像顯示，第 23 天時 8 只動物中的 7 只，BLI 顯著降低；研究結束時確認兩例完全緩解（圖 7B）。
A. PE-0260 在 LN-18 膠質母細胞瘤（GBM）原位小鼠模型中的抗腫瘤活性。
B. LN-18 原位小鼠的生物發光強度（BLI）成像結果。
PE-0260與CHK1抑制劑在CDX小鼠模型中具有協同作用
PE-0260 具有優異的 ADME 及 PK 性質，并且沒有 CYP 抑制問題，適合與不同機制的藥物聯用，從而最大化靶點的治療潛力。PEP07 是智擎生技一款處于臨床階段的 CHK1 抑制劑，同樣具有腦通透性。在 Mia Paca2 CDX 小鼠模型中，PE-0260 與 PEP07 聯合用藥，可以達到更強的腫瘤抑制效果，與單藥組相比顯示出良好的協同效應，且通過動物體重監測顯示聯合用藥耐受性良好（圖 8A）。在 LN-18 原位小鼠 CDX 模型中，生物發光信號顯示，聯合應用 PE-0260 和 PEP07，可以有效控制腫瘤生長（圖 8B)。
A. Mia Paca2 CDX 小鼠模型，PE-0260 和 PEP07 以單藥或聯合用藥方式給藥的抗腫瘤活性。
B. LN-18 原位 CDX 小鼠模型，PE-0260 和 PEP07以單藥或聯合用藥方式給藥的抗腫瘤活性及生物發光強度（BLI）成像結果。
結語
借助晶泰科技的 AI 藥物發現平臺以及智擎生技在藥物開發上的豐富經驗，雙方專家深度合作，并成功開發出具有突破性治療潛力的 PRMT5 抑制劑 PE-0260。雙方團隊采用 AI以及計算化學驅動的理性藥物設計策略，通過探索更廣闊的化學空間，以及 AI 輔助的分子評估系統，針對活性、選擇性、成藥性、可開發性和其他因素進行篩選，經過多輪迭代優化，PE-0260 展現出顯著的差異化優勢，被提名作為臨床前候選化合物（PCC）。PE-0260 在更低的劑量下在多個動物模型，特別是小鼠 GBM 原位模型中，展示了強大的體內療效，不僅作為單藥治療顯示出良好的效果，還展現出與其他療法聯合使用的廣闊潛力。
此外，該化合物在 MTAP-WT 細胞系中表現出優異的選擇性，降低藥物-藥物相互作用（DDI）風險，同時具有良好的藥代動力學（DMPK）性質，有望成為同類最優 MTA 協同的 PRMT5 抑制劑。智擎生技目前已完成 PE-0260 的 IND 申報準備工作，擬于 2025 年下半年啟動臨床研究。
參考文獻
1. N. Stopa et al, Cell. Mol. Life Sci., 2015, 72, 2041
2. H. Kim et al, Cell Stress, 2020, 4(8), 199
3. K. J. Mavrakis et al, Science., 2016, 351(6278), 1208
4. Engstrom LD, et al, Cancer Discovery 2023, 13(11), 2412.
5. Rodon J, et al, AACR-NCI-EORTC 2023, abstract PR006
6. Cottrell K, et al, ACS Fall Meeting 2023, Abstract 3900386.
