前言

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是一種依據(jù)藥物在水中的溶解性和在腸道中的滲透性來對藥物進(jìn)行分類的框架系統(tǒng)，根據(jù)其定義分類，目前市場上銷售的藥物中有約4成溶解度較差，而在新藥的研發(fā)過程中，則有高達(dá) 9 成的在研藥物面臨著水溶性的問題^[1]。

較低的溶解度限制藥物的生物利用度和治療效果，并增加后期開發(fā)難度及成本。而無定形固體分散體（Amorphous Solid Dispersion, ASD）技術(shù)可通過將藥物分子以無定形狀態(tài)分散在合適的聚合物載體中，降低藥物的粒徑，增加粒子比表面積，來提高藥物的溶解度和溶解速率，從而改善藥物的生物利用度。

然而，ASD 的穩(wěn)定性卻是一個研究開發(fā)中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題及風(fēng)險。由于無定形的活性藥物成分（API）具有較高的分子運(yùn)動性和自由能，容易發(fā)生相分離且易結(jié)晶，導(dǎo)致 ASD 的穩(wěn)定性和療效下降。 

在 ASD 的研發(fā)過程中，聚合物載體的性質(zhì)，如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、分子運(yùn)動性、與 API 的混溶性、結(jié)晶度以及結(jié)晶速率等，都會對 ASD 的穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。

因此，選擇一種與藥物活性成分（API）熱力學(xué)混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，是確保 ASD 穩(wěn)定性和療效的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的篩選方法不僅耗時費(fèi)力，而且成功率較低。因此，如何快速且高成功率地篩選出 ASD 的聚合物載體，減少研發(fā)成本，加速 ASD 的研發(fā)進(jìn)程，成為了當(dāng)前 ASD 研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。  

案例背景

某藥企在研 API 溶解度極差，僅為 1μg/mL，為了滿足臨床前研究的需求，需要在僅有 2g API 的情況下，在 6 周內(nèi)制備出穩(wěn)定且溶解度滿足研發(fā)需求的 ASD。在這種情況下，如何快速篩選出與 API 混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，是影響研發(fā)效率的關(guān)鍵。

晶泰科技解決方案

面對 ASD 研發(fā)中的挑戰(zhàn)，晶泰科技憑借其強(qiáng)大的計算能力和豐富的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)了一套完整的計算驅(qū)動的 ASD 載體篩選流程，為 ASD 的研發(fā)提供了有力支持。  

計算化學(xué)指導(dǎo)的 ASD 開發(fā)通過計算 API 與不同聚合物的過量焓和 ASD 體系穩(wěn)定性，3 天內(nèi)即確定 HPMCAS 為最優(yōu)載體，從而節(jié)省 3.5 周時間及 5-10g 原料。選定的載體將 API 溶解度提升至 500μg/mL，滿足研發(fā)需求。隨后通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了穩(wěn)定性預(yù)測的準(zhǔn)確度，證實(shí)了該方法的可靠性與高效性。

項(xiàng)目流程：

1. 計算驅(qū)動的聚合物選擇  

首先計算API與不同聚合物的混溶性，Hex（過量焓）值反映了聚合物與 API 之間相互作用的強(qiáng)弱，Hex 值越負(fù)，說明聚合物與 API 之間的相互作用越強(qiáng)，二者之間的混溶性越好，ASD 的穩(wěn)定性也就越高。因此利用先進(jìn)的分子模擬技術(shù)和熱力學(xué)計算方法可快速篩選出混溶性較好的聚合物載體。這一步驟不僅可以大幅度縮短聚合物篩選的時間，還能提高篩選的準(zhǔn)確性和成功率，減少物料消耗。

下圖是目標(biāo) API 與多種常用的 ASD 聚合物載體過量焓的計算結(jié)果，聚合物載體從左至右與 API 的 Hex 值逐漸升高，ASD 的穩(wěn)定性也逐漸降低。

2. ASD制備及聚合物初篩

基于計算篩選的結(jié)果，研發(fā)人員選擇了 6 種與 API 混溶性較好的聚合物：HPMC，PVP，HPMCAS，Eudragit-E100，PVP/VA 和 HPMCP 進(jìn)行 ASD 制備實(shí)驗(yàn)。在選擇的 6 種聚合物中，有4種成功制備出了 ASD（圖 4），這些 ASD 在制備過程中保持了良好的無定形狀態(tài)，且 API 在聚合物載體中分散均勻。

相比于傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)篩選方法，計算指導(dǎo)的 ASD 篩選所需實(shí)驗(yàn)數(shù)量更少，成功率有較大程度的增加，有效加快了研發(fā)效率，并大幅度節(jié)約了物料。

3. 計算ASD穩(wěn)定性來優(yōu)化載藥量及ASD性質(zhì)表征

研究人員進(jìn)一步計算了已獲得的 4 種 ASD 在不同濕度環(huán)境下和不同載藥量條件下的穩(wěn)定性，計算結(jié)果如圖 5 (左) 所示，可以看出在非高濕環(huán)境下，API-HPMCAS 構(gòu)成的 ASD 能達(dá)到的載藥量最高，表現(xiàn)最好。已知高濕度會影響 ASD 的穩(wěn)定性，于是研發(fā)人員針對這一 ASD 體系，進(jìn)一步計算了不同載藥量的引濕性情況，結(jié)果如圖 5 (右) 所示。

根據(jù)圖 5 可知，在 50% 和 80% 載藥量條件下，API-HPMCAS 構(gòu)成的 ASD 的引濕性均較強(qiáng)，因此這一體系 ASD 推薦載藥量應(yīng)低于 50%。

通過穩(wěn)定性計算，3 天即確定了最優(yōu)聚合物載體及載藥量范圍，并且無需消耗 API；而常規(guī)配體篩選及載藥量優(yōu)化實(shí)驗(yàn)則起碼需要 4 周時間，且需要消耗約 5-10g 左右 API。由此可知計算化學(xué)可大幅度加快固體分散體研發(fā)進(jìn)程，還可顯著降低物料消耗。

通過溶解度測試發(fā)現(xiàn)，以 HPMCAS 為載體的 ASD 體系溶解度可提高至 500μg/mL，相比于原 API（溶解度僅為 1μg/mL）有大幅度提高，滿足臨床前研究的需求。同時，通過 X 射線衍射（XRD）、差示掃描量熱法（DSC）等手段，進(jìn)一步表征了所篩選出 ASD體系 的物理化學(xué)性質(zhì)。  

4. ASD穩(wěn)定性驗(yàn)證

為驗(yàn)證ASD穩(wěn)定性計算的準(zhǔn)確度，科研人員選定 HPMCAS，以 20%-40% 的載藥量進(jìn)行 ASD 穩(wěn)定性測試，來驗(yàn)證計算結(jié)果。

穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表 1）與計算結(jié)果的傾向性吻合較好：濕度為 0% RH，載藥量 <50% 時，ASD 體系可保持穩(wěn)定；濕度為 60% RH 時，ASD 體系保持穩(wěn)定的臨界載藥量為 30% 左右；而在 75% RH 濕度下，臨界載藥量則在 30% 以下。

這一結(jié)果證明計算化學(xué)在預(yù)測 ASD 穩(wěn)定性方面準(zhǔn)確度較高，可用于快速確認(rèn) ASD 體系的載藥量范圍及可保持穩(wěn)定的濕度范圍。

5. 小結(jié)

本案例向我們展示了計算指導(dǎo)的 ASD 開發(fā)在實(shí)際應(yīng)用中的有效性和優(yōu)勢。該方法通過計算 API 與不同聚合物之間的過量焓，快速篩選出與 API 熱力學(xué)混溶性好的聚合物載體，從而避免了試錯法的盲目性和低效性。

進(jìn)一步的穩(wěn)定性計算確定了 API-HPMCAS 構(gòu)成的 ASD 在不同濕度環(huán)境和載藥量條件下的穩(wěn)定性。計算化學(xué)的應(yīng)用大幅縮短了研發(fā)時間，3 天確定最優(yōu)載體和載藥量范圍，相比傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法節(jié)約了至少 3.5 周時間；并顯著減少了 API 的消耗，計算驅(qū)動的載藥量優(yōu)化無需消耗物料，而常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法則需消耗 5-10g 物料。晶泰科技最終在客戶要求的時間及物料范圍內(nèi)，開發(fā)出滿足研發(fā)需求的ASD體系。選定的 HPMCAS 載體能將 API 的溶解度提高至 500μg/mL，滿足臨床前研究需求。

通過系統(tǒng)驗(yàn)證，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)測試結(jié)果與計算預(yù)測相吻合，證明了計算化學(xué)在預(yù)測 ASD 穩(wěn)定性方面的準(zhǔn)確性。

計算引導(dǎo)ASD研發(fā)未來

計算化學(xué)驅(qū)動、理性實(shí)驗(yàn)設(shè)計的方法在 ASD 的研發(fā)中發(fā)揮了重要作用，通過計算預(yù)測和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的方式，可以快速篩選出與 API 混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，提高 ASD 的穩(wěn)定性和療效。這一方法不僅大大縮短了 ASD 的研發(fā)周期，還降低了研發(fā)成本，為新藥研發(fā)提供了有力支持。  

隨著計算技術(shù)的不斷發(fā)展和實(shí)驗(yàn)手段的不斷創(chuàng)新，計算驅(qū)動 ASD 研發(fā)的方法將進(jìn)一步完善和優(yōu)化。通過更加精準(zhǔn)的計算預(yù)測和更加高效的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，我們可以期待更多穩(wěn)定、高效、具有優(yōu)良生物利用度的 ASD 問世，為新藥研發(fā)注入新的活力和動力。  

在藥物研發(fā)的道路上，我們始終堅(jiān)信科技的力量，晶泰科技在固態(tài)研究領(lǐng)域始終以客戶需求為導(dǎo)向，堅(jiān)持創(chuàng)新，將固態(tài)模擬、自動化等技術(shù)應(yīng)用在藥物固體形態(tài)研發(fā)的全流程，通過智能化工具實(shí)現(xiàn)理性實(shí)驗(yàn)設(shè)計和高通量實(shí)驗(yàn)，加快晶型決策，顯著縮短研發(fā)周期，降低開發(fā)成本。未來晶泰科技愿與大家一起克服新藥研發(fā)中的各種挑戰(zhàn)和困難，為人類健康事業(yè)添磚加瓦！

Reference

[1] Thorsteinn Loftsson, Marcus E Brewster, Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62, 11, 1607–1621