前言

生物藥劑學分類系統（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是一種依據藥物在水中的溶解性和在腸道中的滲透性來對藥物進行分類的框架系統，根據其定義分類，目前市場上銷售的藥物中有約4成溶解度較差，而在新藥的研發過程中，則有高達 9 成的在研藥物面臨著水溶性的問題^[1]。

較低的溶解度限制藥物的生物利用度和治療效果，并增加后期開發難度及成本。而無定形固體分散體（Amorphous Solid Dispersion, ASD）技術可通過將藥物分子以無定形狀態分散在合適的聚合物載體中，降低藥物的粒徑，增加粒子比表面積，來提高藥物的溶解度和溶解速率，從而改善藥物的生物利用度。

然而，ASD 的穩定性卻是一個研究開發中需要重點關注的問題及風險。由于無定形的活性藥物成分（API）具有較高的分子運動性和自由能，容易發生相分離且易結晶，導致 ASD 的穩定性和療效下降。 

在 ASD 的研發過程中，聚合物載體的性質，如玻璃化轉變溫度、分子運動性、與 API 的混溶性、結晶度以及結晶速率等，都會對 ASD 的穩定性產生重要影響。

因此，選擇一種與藥物活性成分（API）熱力學混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，是確保 ASD 穩定性和療效的關鍵。傳統的篩選方法不僅耗時費力，而且成功率較低。因此，如何快速且高成功率地篩選出 ASD 的聚合物載體，減少研發成本，加速 ASD 的研發進程，成為了當前 ASD 研發領域的熱點和難點。  

案例背景

某藥企在研 API 溶解度極差，僅為 1μg/mL，為了滿足臨床前研究的需求，需要在僅有 2g API 的情況下，在 6 周內制備出穩定且溶解度滿足研發需求的 ASD。在這種情況下，如何快速篩選出與 API 混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，是影響研發效率的關鍵。

晶泰科技解決方案

面對 ASD 研發中的挑戰，晶泰科技憑借其強大的計算能力和豐富的實驗經驗，開發了一套完整的計算驅動的 ASD 載體篩選流程，為 ASD 的研發提供了有力支持。  

計算化學指導的 ASD 開發通過計算 API 與不同聚合物的過量焓和 ASD 體系穩定性，3 天內即確定 HPMCAS 為最優載體，從而節省 3.5 周時間及 5-10g 原料。選定的載體將 API 溶解度提升至 500μg/mL，滿足研發需求。隨后通過實驗驗證了穩定性預測的準確度，證實了該方法的可靠性與高效性。

項目流程：

1. 計算驅動的聚合物選擇  

首先計算API與不同聚合物的混溶性，Hex（過量焓）值反映了聚合物與 API 之間相互作用的強弱，Hex 值越負，說明聚合物與 API 之間的相互作用越強，二者之間的混溶性越好，ASD 的穩定性也就越高。因此利用先進的分子模擬技術和熱力學計算方法可快速篩選出混溶性較好的聚合物載體。這一步驟不僅可以大幅度縮短聚合物篩選的時間，還能提高篩選的準確性和成功率，減少物料消耗。

下圖是目標 API 與多種常用的 ASD 聚合物載體過量焓的計算結果，聚合物載體從左至右與 API 的 Hex 值逐漸升高，ASD 的穩定性也逐漸降低。

2. ASD制備及聚合物初篩

基于計算篩選的結果，研發人員選擇了 6 種與 API 混溶性較好的聚合物：HPMC，PVP，HPMCAS，Eudragit-E100，PVP/VA 和 HPMCP 進行 ASD 制備實驗。在選擇的 6 種聚合物中，有4種成功制備出了 ASD（圖 4），這些 ASD 在制備過程中保持了良好的無定形狀態，且 API 在聚合物載體中分散均勻。

相比于傳統實驗篩選方法，計算指導的 ASD 篩選所需實驗數量更少，成功率有較大程度的增加，有效加快了研發效率，并大幅度節約了物料。

3. 計算ASD穩定性來優化載藥量及ASD性質表征

研究人員進一步計算了已獲得的 4 種 ASD 在不同濕度環境下和不同載藥量條件下的穩定性，計算結果如圖 5 (左) 所示，可以看出在非高濕環境下，API-HPMCAS 構成的 ASD 能達到的載藥量最高，表現最好。已知高濕度會影響 ASD 的穩定性，于是研發人員針對這一 ASD 體系，進一步計算了不同載藥量的引濕性情況，結果如圖 5 (右) 所示。

根據圖 5 可知，在 50% 和 80% 載藥量條件下，API-HPMCAS 構成的 ASD 的引濕性均較強，因此這一體系 ASD 推薦載藥量應低于 50%。

通過穩定性計算，3 天即確定了最優聚合物載體及載藥量范圍，并且無需消耗 API；而常規配體篩選及載藥量優化實驗則起碼需要 4 周時間，且需要消耗約 5-10g 左右 API。由此可知計算化學可大幅度加快固體分散體研發進程，還可顯著降低物料消耗。

通過溶解度測試發現，以 HPMCAS 為載體的 ASD 體系溶解度可提高至 500μg/mL，相比于原 API（溶解度僅為 1μg/mL）有大幅度提高，滿足臨床前研究的需求。同時，通過 X 射線衍射（XRD）、差示掃描量熱法（DSC）等手段，進一步表征了所篩選出 ASD體系 的物理化學性質。  

4. ASD穩定性驗證

為驗證ASD穩定性計算的準確度，科研人員選定 HPMCAS，以 20%-40% 的載藥量進行 ASD 穩定性測試，來驗證計算結果。

穩定性實驗結果（表 1）與計算結果的傾向性吻合較好：濕度為 0% RH，載藥量 <50% 時，ASD 體系可保持穩定；濕度為 60% RH 時，ASD 體系保持穩定的臨界載藥量為 30% 左右；而在 75% RH 濕度下，臨界載藥量則在 30% 以下。

這一結果證明計算化學在預測 ASD 穩定性方面準確度較高，可用于快速確認 ASD 體系的載藥量范圍及可保持穩定的濕度范圍。

5. 小結

本案例向我們展示了計算指導的 ASD 開發在實際應用中的有效性和優勢。該方法通過計算 API 與不同聚合物之間的過量焓，快速篩選出與 API 熱力學混溶性好的聚合物載體，從而避免了試錯法的盲目性和低效性。

進一步的穩定性計算確定了 API-HPMCAS 構成的 ASD 在不同濕度環境和載藥量條件下的穩定性。計算化學的應用大幅縮短了研發時間，3 天確定最優載體和載藥量范圍，相比傳統實驗方法節約了至少 3.5 周時間；并顯著減少了 API 的消耗，計算驅動的載藥量優化無需消耗物料，而常規實驗方法則需消耗 5-10g 物料。晶泰科技最終在客戶要求的時間及物料范圍內，開發出滿足研發需求的ASD體系。選定的 HPMCAS 載體能將 API 的溶解度提高至 500μg/mL，滿足臨床前研究需求。

通過系統驗證，穩定性實驗測試結果與計算預測相吻合，證明了計算化學在預測 ASD 穩定性方面的準確性。

計算引導ASD研發未來

計算化學驅動、理性實驗設計的方法在 ASD 的研發中發揮了重要作用，通過計算預測和實驗驗證相結合的方式，可以快速篩選出與 API 混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，提高 ASD 的穩定性和療效。這一方法不僅大大縮短了 ASD 的研發周期，還降低了研發成本，為新藥研發提供了有力支持。  

隨著計算技術的不斷發展和實驗手段的不斷創新，計算驅動 ASD 研發的方法將進一步完善和優化。通過更加精準的計算預測和更加高效的實驗驗證，我們可以期待更多穩定、高效、具有優良生物利用度的 ASD 問世，為新藥研發注入新的活力和動力。  

在藥物研發的道路上，我們始終堅信科技的力量，晶泰科技在固態研究領域始終以客戶需求為導向，堅持創新，將固態模擬、自動化等技術應用在藥物固體形態研發的全流程，通過智能化工具實現理性實驗設計和高通量實驗，加快晶型決策，顯著縮短研發周期，降低開發成本。未來晶泰科技愿與大家一起克服新藥研發中的各種挑戰和困難，為人類健康事業添磚加瓦！

Reference

[1] Thorsteinn Loftsson, Marcus E Brewster, Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62, 11, 1607–1621