AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)又一新成果

晶泰科技 AI 藥物研發(fā)平臺(tái)助力智擎生技制藥（PharmaEngine, Inc.）研發(fā)的 PE-0260，是一種口服、可穿透血腦屏障、高選擇性的 PRMT5（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 5）抑制劑，能夠通過(guò) MTA 協(xié)同結(jié)合模式與 PRMT5 結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。該機(jī)制實(shí)現(xiàn)了對(duì) PRMT5 的選擇性抑制，特異性殺傷 MTAP 缺失型腫瘤細(xì)胞，而對(duì)于正常 MTAP 野生型細(xì)胞沒(méi)有影響。相較于第一代非選擇性 PRMT5 抑制劑，這種靶向結(jié)合策略顯著提升了治療窗口。目前，智擎生技已完成PE-0260 IND 申報(bào)準(zhǔn)備工作，計(jì)劃于 2025 年下半年進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

近期，智擎生技于2025 AACR 年會(huì)首度披露其項(xiàng)目核心臨床前研發(fā)數(shù)據(jù)，本文將深入解析該研究的研發(fā)流程及取得的優(yōu)異成果。

項(xiàng)目背景：針對(duì)MTAP缺失型腫瘤的未滿足臨床需求

PRMT5 已被確認(rèn)為甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因純合缺失癌癥的合成致死靶點(diǎn)。MTAP 在甲硫氨酸補(bǔ)救途徑中起核心作用，其缺失會(huì)導(dǎo)致甲基硫腺苷（MTA）的積累，而 MTA 可部分抑制 PRMT5 活性。在 MTAP 缺陷型腫瘤細(xì)胞中，PRMT5 的表達(dá)和活性成為細(xì)胞增殖的必要條件，這使得 PRMT5 成為治療此類癌癥極具吸引力的合成致死靶點(diǎn)^[1-3]。

MTAP 純合缺失在人類癌癥中的發(fā)生率為10%~15%，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、間皮瘤、胰腺癌、GBM、頭頸癌、食管癌和膀胱癌等瘤種的缺失頻率尤為顯著，現(xiàn)有療法效果有限。傳統(tǒng) PRMT5 抑制劑缺乏選擇性，亟需開(kāi)發(fā)高效低毒的新藥。

PE-0260的發(fā)現(xiàn)

AI賦能探索廣闊化學(xué)空間，發(fā)現(xiàn)四個(gè)結(jié)構(gòu)新穎先導(dǎo)化合物——AI+計(jì)算+專家經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)

當(dāng)前該靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，確保分子設(shè)計(jì)的新穎性成為了關(guān)鍵所在。本項(xiàng)目中，晶泰科技在分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域展現(xiàn)出了卓越的實(shí)力。依托晶泰科技自主研發(fā)的人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)?ID4Inno^TM，通過(guò)整合三大核心技術(shù)模塊以及智擎生技和晶泰科技在藥物開(kāi)發(fā)以及項(xiàng)目管理上的豐富經(jīng)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破：

??XMolGen?AI分子生成平臺(tái)：?突破傳統(tǒng)藥物化學(xué)的經(jīng)驗(yàn)局限，高效探索更廣闊的化學(xué)空間。

??XFEP高精度自由能微擾計(jì)算平臺(tái)：能夠對(duì)靶點(diǎn)結(jié)合活性與選擇性實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。

??集成物理模型與AI模型的成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)：?對(duì)候選分子的ADMET性質(zhì)進(jìn)行綜合預(yù)測(cè)與優(yōu)化。

具體而言，在優(yōu)化XFEP計(jì)算模型的過(guò)程中，項(xiàng)目初期沒(méi)有相關(guān)分子的共晶結(jié)構(gòu)披露，晶泰科技通過(guò)計(jì)算平臺(tái)進(jìn)行建模，并利用Xpose進(jìn)行構(gòu)象優(yōu)化，成功構(gòu)建了可用的復(fù)合物基礎(chǔ)模型。值得注意的是，初始FEP計(jì)算結(jié)果顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)性系數(shù)R2僅為0.44，通過(guò)實(shí)施結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)增強(qiáng)策略及多目標(biāo)優(yōu)化算法，并結(jié)合晶泰計(jì)算專家的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)關(guān)鍵參數(shù)（如溶劑、關(guān)鍵氨基酸構(gòu)象、力場(chǎng)及小分子電性等）進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化，最終實(shí)現(xiàn)模型預(yù)測(cè)精度顯著提升，R2提升至0.71，從而有效確保了后續(xù)合成分子庫(kù)的活性篩選基準(zhǔn)。

在分子設(shè)計(jì)方面，晶泰科技借助自研的XMolGen?AI分子生成平臺(tái)，高效探索廣闊的化學(xué)空間，成功生成了百萬(wàn)級(jí)別的新分子庫(kù)。隨后，通過(guò)分子對(duì)接打分以及類藥性質(zhì)過(guò)濾篩選，精心挑選出?5000多個(gè)化合物。緊接著，利用晶泰的物理計(jì)算模型和強(qiáng)大的XFF算力平臺(tái)對(duì)這些化合物進(jìn)行計(jì)算評(píng)估。同時(shí)結(jié)合雙方研發(fā)團(tuán)隊(duì)專家的豐富經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步推薦約?300?個(gè)候選分子。借助晶泰科技的自動(dòng)化合成平臺(tái)，迅速完成這些候選分子的合成工作。最終成功發(fā)現(xiàn)了超過(guò)10類具有新穎骨架的化合物系列。其中，有四個(gè)先導(dǎo)化合物（Lead）系列表現(xiàn)尤為突出，其代表分子不僅結(jié)構(gòu)新穎，與已公開(kāi)的臨床化合物在結(jié)構(gòu)上存在顯著差異（如圖2C所示），還具備高活性和高選擇性的特點(diǎn)。

?PE-0260具有優(yōu)異的活性、選擇性、ADME及PK性質(zhì)

結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，四個(gè)不同 Lead 骨架系列的代表分子在活性、代謝穩(wěn)定性及藥代動(dòng)力學(xué)特性方面均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。其中 PE-0260 綜合特性最為突出，具體表現(xiàn)為：

1. 顯著的體外活性：對(duì) HCT116 MTAP del 細(xì)胞株的增殖抑制 IC50 < 10 nM；

2. 高度選擇性：對(duì) HCT116 MTAP WT 細(xì)胞的選擇性指數(shù) >100 倍；

3. 優(yōu)異的代謝穩(wěn)定性：人肝細(xì)胞的代謝清除率 CLhep < 5 mL/min/kg；

4. 良好的安全性特征：未觀察到 CYP 酶抑制效應(yīng)（IC50 均>10 μM），有效降低藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)；

5. 理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性：小鼠體內(nèi)半衰期 T1/2 > 4h，支持每日一次給藥方案；

6. 良好的血腦屏障穿透能力：腦與血漿藥物濃度比值（Kp）為 0.40，適合用于 MTAP 缺失型腦部腫瘤治療。

對(duì)比其他處于臨床階段的藥物（MRTX1719、AMG193、TNG462），PE-0260 不僅結(jié)構(gòu)新穎，而且在綜合性質(zhì)上展現(xiàn)出同類最優(yōu)的效果，具備進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)潛力。

PE-0260卓越的臨床前數(shù)據(jù)

優(yōu)異的體外活性及選擇性

在 HCT116 MTAP 缺失型與野生型細(xì)胞系中進(jìn)行的細(xì)胞增殖選擇性測(cè)試結(jié)果表明，PE-0260 相比于其他處于臨床階段的 MTA 協(xié)同 PRMT5 抑制劑，展現(xiàn)出更高的選擇性（> 200倍，圖 3A）。PE-260 的 HCT116 MTAP 野生型 IC50 與缺失型 IC80 比值最大，表明其在體內(nèi)具有更寬的治療窗口（圖 3B）。

在初步的 MTAP 缺失的泛腫瘤的細(xì)胞增殖活性篩選測(cè)試中，PE-0260 較 AMG193表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制活性（圖 4A）。在更大規(guī)模的腫瘤細(xì)胞系篩選中，對(duì)于多種 MTAP 缺失的腫瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤抑制活性，而對(duì)于 MTAP 野生型腫瘤細(xì)胞系保持良好選擇性（圖 4B）。

強(qiáng)效的體內(nèi)抗腫瘤效果

PE-0260 優(yōu)異的體外活性及 PK 性質(zhì)可以轉(zhuǎn)化為優(yōu)異的體內(nèi)藥效。在 MTAP 缺失的 LU99 CDX 小鼠體內(nèi)藥效模型中，PE-0260 可以劑量依賴地抑制腫瘤生長(zhǎng)。PE-0260 在低至 10 mg/kg，即可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，優(yōu)于 MRTX1719。在 25 mg/kg，每日一次給藥 21 天，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤消退，且停止給藥后 14 天，腫瘤體積仍持續(xù)縮小（圖 5A）。其他 3 個(gè) Lead 系列的代表分子在 LU99 體內(nèi)藥效模型中，也表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性（圖 5B）。

在 MTAP 缺失的 Mia Paca-2 CDX 模型中，50 mg/kg 的 AMG193 僅能部分抑制腫瘤的生長(zhǎng)。與相同劑量的 AMG 193 相比，PE-0260 表現(xiàn)出劑量依賴性抗腫瘤活性及更顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用（圖 6A）。從瘤內(nèi)的 PD biomarker SDMA 水平來(lái)看，PE-0260 給藥組呈現(xiàn)劑量依賴性的 SDMA 水平降低，且實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) variation 更小（圖 6B）。

潛在的差異化優(yōu)勢(shì)：優(yōu)異的腦通透性及聯(lián)用潛力

?PE-0260具有優(yōu)異的腦滲透性，在LN-18原位小鼠模型中完全抑制腫瘤生長(zhǎng)

在 GBM 中，MTAP 缺失的比例高達(dá) 40%，并且這部分腫瘤病人沒(méi)有很好的治療效果，MRTX1719 及 TNG462 腦通透性均比較差，難以用于腦部腫瘤的治療。PE-0260 具有優(yōu)異的腦通透性，在 LN-18 小鼠原位模型中，PE-0260 表現(xiàn)出劑量依賴性抗腫瘤活性，并有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)。在 25 mg/kg，每日一次（QD）劑量組中，末次給藥后腫瘤信號(hào)維持最低水平長(zhǎng)達(dá) 7 天（圖 7A）。生物發(fā)光強(qiáng)度（BLI）成像顯示，第 23 天時(shí) 8 只動(dòng)物中的 7 只，BLI 顯著降低；研究結(jié)束時(shí)確認(rèn)兩例完全緩解（圖 7B）。

PE-0260與CHK1抑制劑在CDX小鼠模型中具有協(xié)同作用

PE-0260 具有優(yōu)異的 ADME 及 PK 性質(zhì)，并且沒(méi)有 CYP 抑制問(wèn)題，適合與不同機(jī)制的藥物聯(lián)用，從而最大化靶點(diǎn)的治療潛力。PEP07 是智擎生技一款處于臨床階段的 CHK1 抑制劑，同樣具有腦通透性。在 Mia Paca2 CDX 小鼠模型中，PE-0260 與 PEP07 聯(lián)合用藥，可以達(dá)到更強(qiáng)的腫瘤抑制效果，與單藥組相比顯示出良好的協(xié)同效應(yīng)，且通過(guò)動(dòng)物體重監(jiān)測(cè)顯示聯(lián)合用藥耐受性良好（圖 8A）。在 LN-18 原位小鼠 CDX 模型中，生物發(fā)光信號(hào)顯示，聯(lián)合應(yīng)用 PE-0260 和 PEP07，可以有效控制腫瘤生長(zhǎng)（圖 8B)。

結(jié)語(yǔ)

借助晶泰科技的 AI 藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)以及智擎生技在藥物開(kāi)發(fā)上的豐富經(jīng)驗(yàn)，雙方專家深度合作，并成功開(kāi)發(fā)出具有突破性治療潛力的 PRMT5 抑制劑 PE-0260。雙方團(tuán)隊(duì)采用 AI以及計(jì)算化學(xué)驅(qū)動(dòng)的理性藥物設(shè)計(jì)策略，通過(guò)探索更廣闊的化學(xué)空間，以及 AI 輔助的分子評(píng)估系統(tǒng)，針對(duì)活性、選擇性、成藥性、可開(kāi)發(fā)性和其他因素進(jìn)行篩選，經(jīng)過(guò)多輪迭代優(yōu)化，PE-0260 展現(xiàn)出顯著的差異化優(yōu)勢(shì)，被提名作為臨床前候選化合物（PCC）。PE-0260 在更低的劑量下在多個(gè)動(dòng)物模型，特別是小鼠 GBM 原位模型中，展示了強(qiáng)大的體內(nèi)療效，不僅作為單藥治療顯示出良好的效果，還展現(xiàn)出與其他療法聯(lián)合使用的廣闊潛力。

此外，該化合物在 MTAP-WT 細(xì)胞系中表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性，降低藥物-藥物相互作用（DDI）風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）性質(zhì)，有望成為同類最優(yōu) MTA 協(xié)同的 PRMT5 抑制劑。智擎生技目前已完成 PE-0260 的 IND 申報(bào)準(zhǔn)備工作，擬于 2025 年下半年啟動(dòng)臨床研究。

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