背景：靶點的小分子結(jié)合位點處于柔性區(qū)域。

關(guān)鍵結(jié)果：

• 快速迭代，在7天內(nèi)完成了一個完整的DMTA循環(huán)
• 發(fā)現(xiàn)了1個具有亞納摩爾級活性的苗頭化合物和5個IC50<2nM的的化合物
• 初步SAR探索，分子片段篩選范圍：70≤MW≤100, 0.37≤cLogP:0.89

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背景: 在規(guī)定時間內(nèi)完成緊急的庫合成項目

關(guān)鍵結(jié)果：6天內(nèi)通過可合成性評估實現(xiàn)快速化合物庫的交付，成功率89%，LCMS 純度大于95%

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摘要

在天然產(chǎn)物中，有 >7% 的化合物具有雙邊對稱性，其中 17% 在生源合成路徑中涉及對稱性的二聚化過程，從而表現(xiàn)出某種形式的對稱性。該種雙邊對稱的結(jié)構(gòu)特點引起了全合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注，相繼開發(fā)出了?4 種經(jīng)典的合成方法以高效解決單體到二聚體的雙邊對稱性合成的難題。4 種經(jīng)典合成方法包含：大環(huán)環(huán)化、C-C 鍵偶聯(lián)、環(huán)加成反應(yīng)和共軛加成反應(yīng)。本文將著重介紹代表性雙邊對稱的天然產(chǎn)物的全合成途徑，剖析引入雙邊對稱性的方法。

大環(huán)環(huán)化

在眾多具有大環(huán)結(jié)構(gòu)特征的雙邊對稱性的天然產(chǎn)物中，如何高效合成大環(huán)結(jié)構(gòu)從而實現(xiàn)天然產(chǎn)物對稱性的二聚化過程成為有機(jī)合成化學(xué)家們關(guān)注的焦點。該策略主要包含：內(nèi)酯化，烯烴復(fù)分解和金屬參與的偶聯(lián)反應(yīng)。

2019 年，Michael J. Krische 教授團(tuán)隊利用 Yamaguchi 內(nèi)酯化反應(yīng)成功實現(xiàn)了單體二聚化過程，以 7 步反應(yīng)高效合成了天然產(chǎn)物 Clavosolide A（圖1）。

2016 年，Michael J. Krische 教授團(tuán)隊設(shè)計利用烯烴復(fù)分解反應(yīng)實現(xiàn)雙邊對稱的天然產(chǎn)物 Swinholide A 中 40 元環(huán)的構(gòu)建。其烯烴復(fù)分解所需要的單體化合物可以通過化合物 A 和 B 快速構(gòu)建，而化合物 A 和 B 可以通過簡單的化學(xué)原料合成得到（圖2）。

圖2 Swinholide A的逆合成分析路徑

在具體的合成路線中，作者分別合成化合物 A 和 B，通過分子間的 Aldol 反應(yīng)形成二聚前體，最后通過分子間的烯烴復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建了 Swinholide A 中的 40 元環(huán)（圖3）。

2020 年，K. C. Nicolaou 教授團(tuán)隊利用 Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)成功構(gòu)建了雙邊對稱的天然產(chǎn)物 Disorazole B1 中的 30 元環(huán)。在具體的合成路線中，兩個單體中的炔烴和烯基碘代物首尾相連，以 40% 的收率獲得目標(biāo)大環(huán)產(chǎn)物（圖4）。

C-C鍵偶聯(lián)

利用 C-C 鍵偶聯(lián)策略實現(xiàn)單體的二聚以及多聚的策略實現(xiàn)天然產(chǎn)物的高效構(gòu)建主要包含：還原偶聯(lián)，氧化偶聯(lián)和金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)。

在合成雙邊二聚天然產(chǎn)物 Chaetocin A 及其類似物 11,11’-dideoxyverticillin A 時，M. Movassaghi 小組和 M.Yoshida 小組都采用了烷基溴代物還原條件下形成碳自由基，隨后兩單體自由基偶聯(lián)的方式實現(xiàn)二聚化（圖5）。

2011 年，S. B. Herzon 教授課題組利用偶氮化合物與金屬形成卡賓中間體，兩單體之間通過氧化偶聯(lián)的方式實現(xiàn)二聚化過程，從而實現(xiàn)天然產(chǎn)物 Lomaiviticin aglycon 的全合成（圖6）。

J. A. Porco 教授課題組在 2015 年先后利用銅催化的 Stille 偶聯(lián)和鈀催化的 Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)實現(xiàn)了二聚體天然產(chǎn)物 Rugulotrosin A 和 Penicillixanthone A 的全合成（圖7）。

環(huán)加成反應(yīng)

趙剛教授課題組與彭小水研究團(tuán)隊先后利用環(huán)加成反應(yīng)策略合成了烏藥烷型倍半萜化合物。趙剛課題組利用光催化下單體 Chloranthalactone A 的 [2+2] 環(huán)加成反應(yīng)快速構(gòu)建了雙邊對稱天然產(chǎn)物 Chloranthalactone A（圖8）。在形式上對稱的二聚體天然產(chǎn)物 Shizukaol A和Shizukaol E 通過兩個相似的單體通過加熱條件下的 [4+2] 環(huán)加成反應(yīng)實現(xiàn)（圖9）。

共軛加成反應(yīng)

在天然產(chǎn)物全合成中，共軛加成反應(yīng)是構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的良好選擇。同時，在實現(xiàn)單體化合物向二聚以及多聚反應(yīng)時，共軛加成反應(yīng)也是常用的方法之一。

2013 年，R. A. Shenvi 課題組利用共軛加成的策略，以 8 步反應(yīng)高效地實現(xiàn)了天然產(chǎn)物 Neothiobinupharidine 的全合成。作者利用 Polonovski 反應(yīng)使得兩分子的氮氧化物單體聚合，從而高效實現(xiàn)了天然產(chǎn)物的全合成（圖10）。Polonovski 反應(yīng)下，兩分子氮氧化物單體聚合的機(jī)理見圖11。

2017 年，唐葉峰教授團(tuán)隊利用共軛加成的策略以 9 步反應(yīng)成功實現(xiàn)了雙邊對稱二聚體天然產(chǎn)物 Homodimericin A 的全合成（圖12）。

結(jié)束語

以上4種方法共同實現(xiàn)了雙邊對稱天然產(chǎn)物的快速構(gòu)建。除了在合成上的巨大突破，該領(lǐng)域還存在更多的機(jī)會等待開發(fā)。首先，需要開發(fā)更先進(jìn)的分離純化和鑒定天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的方法與技術(shù)，以便人類能夠掌握更多具有生物活性的分子數(shù)據(jù)庫。其次，需要開發(fā)更簡潔、高效的合成方法，并將這些方案應(yīng)用于雙邊對稱藥物的合成。最后，期待有機(jī)合成化學(xué)家、生物學(xué)家和藥物化學(xué)家更加緊密地協(xié)作，揭示雙邊對稱天然產(chǎn)物的生理藥理學(xué)活性，為創(chuàng)新藥物的開發(fā)提供全新的思路。

張健，東京工業(yè)大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系在讀理學(xué)博士，獲日本政府獎學(xué)金，從事新方法學(xué)新策略的開發(fā)和天然產(chǎn)物全合成研究工作。

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