微晶電子衍射（MicroED）技術作為近年來發展快速的結構解析技術，結合了冷凍電鏡的高分辨率成像與電子衍射的高靈敏度分析，可直接用于確定結晶樣品微小顆粒的晶體結構、測定混合物組分結構、判斷絕對構型以及氫鍵轉移判定等場景。

相較于傳統方法，MicroED 能夠單次對大批量微粒進行分析，可在短時間內就能收集到大量的衍射數據，還可以對單個微粒進行衍射分析，進行微量雜質的檢測。近年來，MicroED 技術在晶型藥物研發及新材料的開發等領域已有較為廣泛的應用，無論是學術界還是產業界，大家對這一新技術的了解都在日漸加深。

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晶研談 | 關于 MicroED 十問十答

晶研談 | MicroED五大場景案例解析，助你不再“單晶”竭慮

案例分享 | MicroED在藥物早期研發階段的應用解析

基于 MicroED 的技術特點，晶泰科技結構測定團隊跳出其主要在晶型藥物上應用的限制，創新性地將該技術應用于無定形固體分散體（Amorphous Solid Dispersion, ASD）的穩定性評估領域，實現微量結晶組分結構的精準識別。本文通過實際案例解析該技術的創新應用。

技術痛點：ASD體系微量結晶組分結構解析挑戰

某創新藥研發案例中，客戶采用 ASD 技術提升難溶藥物的生物利用度，卻在加速穩定性試驗（3 個月/40℃/75%RH）中發現異常現象，穩定性樣品的 XRPD 譜圖中檢測到微弱衍射峰（2θ=3°-20°區間，如圖 1 所示），本項目需要快速明確 ASD 體系中結晶組分結構，以便能快速重新進行 ASD 配方研究，避免對后期研發造成較大影響。

常規 XRPD 定量分析檢測限通常為 2% w/w，無法實現低含量結晶相的分析；傳統的單晶培養則需耗時長達 2-8 周，并且微量晶體難以分離提純，無法用于 ASD 體系微量結晶組分結構的快速分析。

因此急需尋找一種創新方法快速獲取微量結晶組分的晶體結構。

技術破局：MicroED應用于ASD系統中結晶組分結構解析領域

晶泰科技研發人員對目標 ASD 體系譜圖進行初步分析后，確認 XRPD 譜圖中的衍射峰強度過弱，無法利用常規 XRPD 來分析確認結晶組分的種類，只能通過直接檢測樣品中的微量結晶態粒子來確認其結構。

相比于 XRPD 技術，MicroED 采用高能電子束，可以在納米級晶體顆粒上產生足夠強的衍射信號。這樣一來，非常少量微小尺度（~100 nm）的結晶度較高的晶粒就足以產生高分辨率的電子衍射圖案供晶體結構解析，大大降低了對晶體樣品在形狀、尺寸、純度方面的要求。

由于可以直接使用粉末樣品、避免了耗時漫長的培養單晶的過程，MicroED 相比于 SCXRD 可以顯著縮短晶體結構解析的項目周期，還可以高通量進行大量顆粒的衍射數據收集，因此研發人員選擇使用 MicroED 技術來分析目標 ASD 體系中的微量結晶組分種類。

項目流程：

晶泰科技研發人員利用 MicroED 的自動數據收集裝置，在較短的時間內掃描并收集目標 ASD 體系大量微粒衍射數據，并從中進行無定形微粒和結晶態微粒的篩選。無定形微粒的衍射圖譜中不會出現衍射信號，而結晶態微粒的衍射圖譜中會出現較為明顯的衍射信號，如下圖所示：

晶泰科技結構解析團隊在 1 周的時間內收集并分析了 1000 多個微粒的衍射信號。通過解析出 1000 個微粒中含有的不同晶型，確定樣品中存在 0.3% w/w 的 API Form II 晶體。

MicroED構建ASD穩定性研究新方法

在 ASD 穩定性研究中，穩定性樣品的 XRPD 譜圖中發現不確定的衍射峰，需要快速確認體系內是否存在結晶組分，并確認其晶體結構。在這一場景下，MicroED 技術的創新應用主要體現在以下幾個方面：

? 快速判斷 ASD 體系中是否含有結晶組分：由于 MicroED 可以單次對大批量微粒進行分析，短時間收集大量衍射數據，因此能根據樣品中是否存在衍射現象，來快速判斷 ASD 樣品是否有結晶傾向。

? 快速解析微量結晶組分結構：常規 XRPD 定量限無法實現低含量結晶相的分析，同時傳統單晶培養耗時長且微量晶體難以分離提純，MicroED 作為一項可直接觀察和分析微小顆粒晶體結構的創新技術，能夠快速篩選無定形粒子和結晶態粒子，較短時間內快速確證 ASD 體系中的微量晶體結構。

未來展望 

隨著 MicroED 技術的不斷成熟和普及，其在 ASD 穩定性評估領域的應用前景將更加廣闊。未來，我們期待看到更多基于 MicroED 的創新方法被開發出來，如結合機器學習算法進行自動化分析，進一步提升評估的準確性和效率。

總之，MicroED 技術的引入，為固體分散體的穩定性評估帶來了新的手段，它不僅提高了評估的精度和效率，更為制藥行業的創新與發展注入了新的活力。隨著技術的不斷進步和應用實踐的深入，我們有理由相信 MicroED 將會在保障藥物質量方面發揮越來越重要的作用。

晶泰科技的 MicroED 晶體結構解析平臺, 配置 200kV 冷凍透射電子顯微鏡，無需單晶培養，僅需要少量（mg）結晶粉末樣品，最快可在 1 天內完成高精度的晶體結構測定，至今已成功完成 400 多個小分子藥物的晶體結構解析。歡迎點擊下方鏈接進行業務咨詢。

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瑞德西韋 (Remdesivir) 有兩個性質接近的無水晶型，哪個晶型更穩定在此前研究條件下尚不清楚，本案例的目標是對瑞德西韋兩個無水晶型的相對穩定性進行深入研究，并且確認不同溫度下的最穩定晶型。

在33天內快速確認 Form II 在室溫和高溫下均為最穩定晶型：

• MicroED解析出 Form II 和 Form IV 的晶體結構, 同時 Form IV結構首次解析得到。
• CSP結果證實室溫下 Form II 比 Form IV 更為穩定, 而二者在室溫下的穩定性較為接近。
• 通過CSP計算，在33天內快速確認瑞德西韋 Form II 為優選晶型，效率是常規晶型研究（~60 天）的兩倍 。

本案例表明CSP技術是加速晶型決策，降低后期轉晶風險的重要手段。

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目標化合物中API與甲磺酸的理論化學計量比為1:1，但實驗結果顯示實際比例約為1:1.6，且不同批次樣品存在波動（1:1.55~1:65），確定該目標化合物中API與配體甲磺酸的比例具有一定的挑戰性。

MicroED技術助力內含無序分子及化學計量比可變復雜體系的結構解析：

• 通過MicroED解析粉末樣品晶體結構，揭示了甲磺酸分子在晶格通道中無序排列狀態。
• 晶體中配體分子的數量可能是可變的，導致不同樣品批次之間存在不同的化學計量比。
• 該案例展示了MicroED在晶體結構解析方面（尤其是針對難培養單晶體系）的強大能力。

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目標化合物兩個批次樣品（樣品1和樣品2）的XRPD譜圖極其相似，兩個樣品的表征數據具有顯著差異：TGA結果顯示兩個樣品在100°C之前分別出現 1.5% 和 3% 的失重，由于樣品的晶體結構未知，無法確認樣品1和樣品2是否為同一晶型。

  MicroED技術可用于區分結構高度相似的不同晶型，降低產品中存在混合晶型的風險：

• MicroED結果解釋了樣品1和樣品2雖然具有相似XRPD光譜，但具有完全不同的晶體結構。
• 如果沒有發現這兩種結構，可能導致最終樣品中含有混合晶型，進而影響理化性質與質量管控。
• 案例結果表明，在僅有粉末晶體樣品時，MicroED是快速且有效判定多晶型晶體結構的有利方法。

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