背景

在腫瘤治療中，開發(fā)高選擇性小分子抑制劑對提升療效和降低副作用至關(guān)重要。這些抑制劑精準(zhǔn)靶向特定蛋白，減少對正常細(xì)胞的傷害，提高藥物安全性。

挑戰(zhàn)

• 在競爭激烈的市場中，新藥物需展現(xiàn)出更優(yōu)的療效和安全性。
• 不同靶點蛋白不同亞型殘基變化很小，很難精準(zhǔn)定位選擇性來源。

關(guān)鍵結(jié)果

• XFEP選擇性預(yù)測方法在20個分子對5種不同亞型的選擇性預(yù)測結(jié)果顯示出與實驗結(jié)果0.69的高相關(guān)性。
• 通過可解釋性模型，我們識別影響選擇性的關(guān)鍵氨基酸殘基，通過兩輪針對性改構(gòu)顯著提升了分子選擇性。

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背景

GPX4是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，它在保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)鐵死亡以及參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

挑戰(zhàn)

• 目前仍然缺乏高活性/特異性的GPX4抑制劑作為分子設(shè)計、篩選的參考。
• GPX4整個蛋白很小，表面平坦，缺乏可成藥口袋，為非共價小分子抑制劑藥物設(shè)計帶來了重大挑戰(zhàn)。
• 其難成藥的特點，亟需在特大化合物庫篩選苗頭化合物。

關(guān)鍵結(jié)果

• 在無參考化合物的情況下，28天內(nèi)利用XFEP和主動學(xué)習(xí)成功預(yù)測GPX4活性位點中4個關(guān)鍵藥效團(tuán)，實現(xiàn)特大化合物庫的快速篩選。并結(jié)合自動化合成快速篩選出3個靶向GPX4活性分子(IC50<10μM)

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背景

開發(fā)一款針對自身免疫性疾病和炎癥性疾病的小分子藥物，通過調(diào)控B/T細(xì)胞抗原受體信號及免疫應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及穩(wěn)態(tài)。

挑戰(zhàn)

• 熱門腫瘤靶點，面臨激烈的市場競爭和專利空間擁擠的挑戰(zhàn)。
• 難成藥靶點，變構(gòu)口袋，口袋較淺，位于結(jié)構(gòu)域與結(jié)構(gòu)域的交界面處，柔性大。
• 藥物創(chuàng)新浪潮澎湃，發(fā)現(xiàn)具有廣泛化學(xué)多樣性的新穎化合物至關(guān)重要要。
• 目前缺乏成熟穩(wěn)定的Al模型探索更廣闊的化學(xué)空間，且暫未有便捷交互工具應(yīng)用落地。

關(guān)鍵結(jié)果

• 利用AI分子生成平臺-XMolGen擴(kuò)展廣闊且多樣的化學(xué)空間并結(jié)合XFEP平臺，從眾多候選化合物中篩選30個具有潛力力的化合物進(jìn)行合成。
• 成功篩選出了10類具有生物活性的分子骨架。

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以一篇FGFR2相關(guān)的化合物專利(WO2020231990)為例，該專利包含1500個分子的結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)，涉及到的分子已進(jìn)入臨床階段。

為了尋找更深入的構(gòu)效關(guān)系分析，我們將專利文件上傳至PatSight，1小時內(nèi)提取專利中所有實施例的化合物編號、結(jié)構(gòu)、Assay信息、活性值。

通過MolValley的SAR分析模塊，我們迅速識別出了三個主要的高頻片段，然后結(jié)合活性數(shù)據(jù)、靶點口袋等信息，迅速找到多個潛在的構(gòu)效關(guān)系模型，這對相關(guān)項目的后續(xù)開發(fā)至關(guān)重要。

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