挑戰:
- SARM1具顯著的動態構象變化，體外難以穩定并捕捉其激活態構象；
- 目前的候選藥物分子主要為競爭性抑制劑，缺乏明確的抑制機制。
目標:
- 通過晶泰科技AI驅動的Cryo-EM圖像處理模塊，幫助加速解析抑制劑與SARM1的高分辨率電鏡結構，為理性藥物設計提供新思路、新方向；
- 進一步揭示該靶點的自抑制態與激活態的轉換機制，加深對靶點作用機理的理解。
結構解析流程：
解析結果：
（綠色：SARM1-TIR(A)，青色：SARM1-TIR(B)，紅色：抑制劑-ADPR ）
項目小結：
僅使用200kV電鏡，在8 周內成功解析SARM1與抑制劑的2.8 ?結構，這項開創性研究成果揭示了一種小分子抑制劑的競爭性抑制機制。高比例NMN/NAD+誘導激活SARM1，抑制劑在SARM1催化下與NAD+發生堿基交換反應，生成抑制劑-ADPR這一新產物，該產物與SARM1結合并鎖定其處于激活態構象，封鎖底物NAD+結合口袋，從而抑制SARM1的NAD+降解活性。該結果為證實SARM1的激活機制和堿基交換反應提供了最直接的結構證據。
數據計算過程中，通過使用 AI 驅動的圖像處理模塊實現了目標顆粒的精確挑選，與經典方法相比，在同等算力下，加速整體計算流程并實現更高的分辨率。
同時，首次從分子水平揭示了 SARM1 的激活機制，加深對其如何介導退行性疾病發生機理的理解。
