近日，德國默克公司與晶泰科技合作探究不同聚合物添加劑對治療 II 型糖尿病的一線藥物鹽酸二甲雙胍晶體形態(tài)的影響，取得了令人矚目的成果。通過將默克的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰εc晶泰科技的晶習(xí)預(yù)測技術(shù)相結(jié)合，研究人員開發(fā)了一種更為全面的晶體形態(tài)工程篩選方法。這一研究成果展示了“實(shí)驗(yàn)+計(jì)算”這一研究模式在結(jié)晶工藝開發(fā)研究中的巨大潛力。該成果已發(fā)表于一區(qū)高水平期刊《Small Methods》上。（https://doi.org/10.1002/smtd.202201692）鹽酸二甲雙胍是治療 II 型糖尿病的首選藥物，其在極性溶劑（如甲醇和異丙醇-水混合溶劑）中結(jié)晶會得到針狀晶體，不利于過濾、干燥和壓片，這時(shí)需要通過結(jié)晶工藝優(yōu)化得到更優(yōu)的晶習(xí)來降低后期制劑及原料藥生產(chǎn)的難度。研究人員在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶液中加入低濃度（ 1-2% w/w ）聚合物添加劑時(shí)，根據(jù)聚合物種類的不同可以得到條狀乃至塊狀晶體（如 圖1 與 圖2 所示）。晶泰科技通過分子動力學(xué)模擬考察了溶劑和添加劑與各個晶面間的相互作用，基于校正吸附能模型（ Modified Attachment Energy Model ）定量分析了不同添加劑品種對晶面生長的特異性影響，并成功預(yù)測出不同結(jié)晶環(huán)境中鹽酸二甲雙胍的晶體形態(tài)（如 圖1 與 圖2 所示），預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度匹配。圖1.預(yù)測晶習(xí)（上）與實(shí)驗(yàn)晶習(xí)（下）的比對，
結(jié)晶條件分別為a) 甲醇（無添加劑），
b) 甲醇＋聚乙二醇添加劑，c) 甲醇＋聚山梨醇酯添加劑。
圖2.預(yù)測晶習(xí)（上）與實(shí)驗(yàn)晶習(xí)（下）的比對，
結(jié)晶條件分別為a) 異丙醇-水混合溶劑（無添加劑），
b) 異丙醇-水混合溶劑＋羥丙基甲基纖維素添加劑。
強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手開拓藥物研發(fā)新思路晶泰科技基于計(jì)算的晶習(xí)預(yù)測方法采用定制化力場，利用分子動力學(xué)模擬針對給定晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行批量的晶習(xí)預(yù)測，通過溶劑種類、過飽和度、溫度等因素探究晶體形貌的可變性與可調(diào)控性，可以有效協(xié)助實(shí)驗(yàn)科學(xué)家更好地選擇結(jié)晶條件組合，實(shí)現(xiàn)對晶習(xí)調(diào)控的理性設(shè)計(jì)，從“普遍撒網(wǎng)”變?yōu)椤爸攸c(diǎn)培養(yǎng)”，從而降低實(shí)驗(yàn)成本，提升研發(fā)效率，加速結(jié)晶工藝開發(fā)過程，促進(jìn)降本增效。晶泰科技晶習(xí)預(yù)測流程
默克公司和晶泰科技的合作是雙方優(yōu)勢互補(bǔ)的結(jié)果。默克作為全球領(lǐng)先的生命科學(xué)和高科技材料公司，擁有豐富的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累。而晶泰科技則是智能化自動化驅(qū)動的藥物研發(fā)科技公司，擁有強(qiáng)大的力場開發(fā)能力和理論模擬能力。兩家公司的合作，將實(shí)驗(yàn)和計(jì)算相結(jié)合，為藥物制劑研究及原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)提供了全新的思路和方法，共同開拓了晶習(xí)調(diào)控的新模式。晶泰科技首席科學(xué)官張佩宇博士表示：“通過晶泰科技的分子動力學(xué)算法與默克固研專家的實(shí)驗(yàn)結(jié)合，我們在結(jié)晶添加劑虛擬篩選上與晶習(xí)理性設(shè)計(jì)上做出了有益探索，也驗(yàn)證了晶泰科技晶習(xí)預(yù)測算法的可靠性。我們期待在與更多行業(yè)頂尖團(tuán)隊(duì)的合作中繼續(xù)發(fā)展這一虛實(shí)結(jié)合的藥物研發(fā)模式，以算法指導(dǎo)和賦能更加高效的結(jié)晶工藝優(yōu)化，為藥物的加工與生產(chǎn)保駕護(hù)航。”默克數(shù)字化學(xué)負(fù)責(zé)人Jan Gerit Brandenburg博士表示：“我們與晶泰科技的合作正在為藥物研發(fā)帶來變革。在‘?dāng)?shù)字化優(yōu)先’的策略下，我們將計(jì)算模擬技術(shù)與先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)深度融合，從而顯著加速藥物制劑研發(fā)進(jìn)程，為積極改善患者的生命健康做出貢獻(xiàn)。”
在制藥、有機(jī)半導(dǎo)體、非均相催化和高能材料等領(lǐng)域中，晶體形態(tài)控制是結(jié)晶工藝優(yōu)化中的重要一環(huán)。由于晶體具有各向異性，同一晶型的不同晶體形態(tài)（即晶習(xí)）通常對應(yīng)著不同的表面特性，會直接影響晶體的理化參數(shù)。在制藥行業(yè)中，晶習(xí)與 API（活性藥物成分）的溶解性、流動性、可壓性、潤濕性和沉降性密切相關(guān)。針狀或薄片狀的晶習(xí)對應(yīng)較差的流動性和可壓性，不利于過濾、干燥和壓片，這類不良晶習(xí)會對制劑加工和后期原料藥生產(chǎn)造成困難。晶習(xí)調(diào)控的本質(zhì)在于對不同晶面間相對生長速率的控制。除了晶體結(jié)構(gòu)本身以外，晶面生長速率還受到多種實(shí)驗(yàn)條件的影響，包括結(jié)晶過程中使用的溶劑種類、溫度、過飽和度、攪拌速度等，這也是晶習(xí)優(yōu)化過程中考慮的主要變量。當(dāng)常規(guī)篩選方法效果不佳時(shí)，也可以嘗試加入添加劑（如表面活性劑或聚合物等），利用其與 API、溶劑之間的選擇性相互作用，差異化地影響各個晶面的生長，從而實(shí)現(xiàn)對晶習(xí)的調(diào)節(jié)。
